近日，國際學術期刊IMMUNITY（《免疫》）以封面文章形式發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所王琛課題組的[much]新研究成果。經該論文報道，內質網蛋白AMFR/INSIG1復合物能夠特異性調控由胞質DNA刺激引發的固有免疫信號通路，并揭示STING引起下游TBK1激活的新穎的分子機制。

固有免疫是宿主防御病原微生物入侵的防線。宿主通過一系列胚系基因編碼的模式識別受體（PRR），例如Toll樣受體（TLR），RIG-I樣受體（RLR）以及DNA識別受體等，識別病原相關分子模式（PAMP），例如細菌的脂多糖與病毒的核酸等，從而感知病原菌的入侵，然后通過相關的細胞信號轉導，激活重要轉錄因子（核因子κB及干擾素調控因子），誘導I型干擾素（Type I Interferon）及炎癥因子的表達，同時誘導適應性免疫反應，[much]終清除病原菌。

DNA受體識別DNA后，將信號傳遞到內質網上一個節點分子STING，隨后STING迅速二聚化，從內質網經過高爾基體轉移到核外周小體上。有趣的是，TBK1也會同時聚集到核外周小體上。由DNA刺激驅動的STING-TBK1復合物的聚集對于TBK1的激活是必需的，激活后的TBK1磷酸化IRF3，隨后IRF3發生二聚化，入核起始靶基因的表達。STING與TBK1同時聚集到核外周小體的分子機制不清楚，這也是當前研究熱點之一。

在該課題組研究員王琛指導下，博士研究生王強、博士后劉星等采用蛋白質組學的方法篩選并鑒定出AMFR/INSIG1為STING動態復合物的組分。在E3泛素連接酶AMFR（autocrine motility factor receptor）或者INSIG1（Insulin induced gene 1）缺失的細胞中，由胞質DNA刺激引發的、STING介導的抗病毒基因的表達顯著減少。與此一致的是，髓樣細胞中INSIG1特異性敲除的小鼠相比于野生型的小鼠更易受HSV-1病毒的感染。深入的分子機制研究表明，AMFR催化STING發生K27鏈型的泛素化修飾；此泛素鏈作為分子平臺招募TBK1，然后將TBK1轉移到核外周小體上。

近幾年來，王琛課題組在TLR，RLR以及DNA受體介導的固有免疫信號通路調控領域開展了較系統性的研究，取得了階段性的研究進展。發現了多個參與調控的新分子（UXT、Trim21、Herc5、Tom70、IFIT3、Cited2、MARCH5、SENP6等），分別調控信號通路的不同層面；揭示了磷酸化、泛素化、ISG15化、SUMO化等多種蛋白質翻譯后修飾在固有免疫反應信號通路中的調控作用。部分研究結果已經發表在PLoS Pathog、J Cell Biol、J Immunol、Mol Biol Cell、Mol Cell Biol、Cell Res等雜志上。

在此工作的完成過程中，還得到了國內多個課題組的支持和幫助，上述系列研究工作得到了國家科技部、基金委、中國博士后研究項目基金、中科院上海生命科學研究院博士后研究項目基金等機構的經費支持。